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哌拉西林是半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用，对肠球菌属、A组或B组溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性，脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对哌拉西林敏感。
哌拉西林钠通过肌肉注射和静脉注射给药，广泛分布于体液和组织中。与其他新型青霉素一样，哌拉西林由肾脏和胆道机制排泄。消除的主要途径是通过肾小球过滤，这会导致尿中未改变的化合物浓度高。哌拉西林已被批准用于腹腔内、泌尿道、妇科、下呼吸道、皮肤和皮肤结构、骨骼和关节、淋球菌感染和败血症中特定微生物的敏感菌株引起的严重感染患者。
总体而言，哌拉西林比其他青霉素具有更高程度的活性。前瞻性研究的证据表明，哌拉西林是一种高效的药物，用于治疗由易感微生物引起的感染患者。
一、研发背景
哌拉西林钠原料在生产中受酸碱度、温度及光照的影响会降解，产生各种杂质，且哌拉西林钠侧链有3个酰胺键，易水解断裂。其中欧洲药典(EP)对哌拉西林钠各杂质研究透彻。哌拉西林钠杂质作为我司热销杂质系列之一，为了更好的控制哌拉西林钠杂质的品质，我司按照哌拉西林钠EP方法对哌拉西林钠的其中14种杂质进行了研究，以更好的控制杂质质量。其结构如图1所示。
二、HPLC 方法研究
在对哌拉西林钠杂质进行核磁及质谱定性后，我司根据EP哌拉西林钠有关物质方法对杂质进行HPLC液相分析，根据既定方案所检测的结果如下图2及下表所示。
图2：沙美特罗杂质定位图
表1：哌拉西林钠杂质相对保留时间
根据以上结果我们可以看到各杂质的相对保留时间与标准要求相差均在±0.05之内，我司成功实现了对14种哌拉西林钠相关物质的中控和监测。
专题知识
图3：β-内酰胺共振式反键轨道削弱示意图
β-内酰胺中的酰胺键具有很高的反应活性，这是该类结构发挥生物活性的关键因素，同时也带来了研究过程中的巨大挑战。
按照传统的化学观点，酰胺的C=O和C–N键之间存在一种共振效应（π共振），也就是说，这两个原子之间的电子会在几种结构（图5、6、7）之间来回“跳动”，形成一个更稳定的电子云结构，降低传统酰胺键的活性。这也是为什么传统酰胺键是相对惰性的，你可以在实验室任意的操作含有酰胺键样品而不用担心他的分解。
但除了这种π共振，还有一种情况是氧原子的孤对电子（没参与成键的电子）会跑去干扰C–N键，把这个键“削弱”了（如图8所示，氧的非键轨道与 C–N 键的 σ* 轨道之间相互作用）。那么5-6-7之间的共振平衡将被削弱，使分子更多的“停留”在高能量的结构上（例如结构5）。
从分子轨道层面分析，当分子结构被“扭曲”时，比如说氮原子不再是平的，或者C–N键发生旋转，那么上面提到的共振作用被极大削弱。共振减弱后，分子更倾向于表现出图5那种更“传统”的结构。这会让C–N键拉长，同时理论上C=O键会变短，反应活性变得更高。
这也是为什么β-内酰胺结构很容易与水、醇类、胺类等亲核的试剂发生反应，而这些试剂又是色谱分析中的常用试剂，导致该类β-内酰胺样品在液相相关实验中经常会出现降解变质的情况。
三、总结
哌拉西林钠在杂质控制方面要求极高，尤其由于其分子中β-内酰胺环结构对热、酸碱及有机溶剂极其敏感，在合成或储存过程中极易发生开环。开环产物不仅可能与蛋白质结合形成抗原，诱发过敏反应，还可能进一步聚合，加剧免疫风险。
我司采用标准化方法严格控制哌拉西林钠杂质标准品的的质量，同时针对每一种杂质的结构特点和稳定性，为其量身定制了专属的质控方案。虽然部分杂质纯度受结构稳定性影响，难以与其他类型杂质等量齐观，但我们在生产、检测及储存全过程中均进行了有效控制，确保其质量稳定、可溯源。
哌拉西林钠杂质作为我司热销产品之一，已配套齐全的图谱、质控资料，并支持定制开发。欢迎咨询更多相关产品与服务。
